初诊慢性粒细胞白血病一线治疗如何选？TKI的使用可不能千篇一律！|ASH学习笔记

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本文导读

慢性粒细胞白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，大部分CML患者在慢性期（CP）确诊。
第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85％-90％，二代TKIs（博舒替尼、达沙替尼、尼洛替尼）一线治疗能够使患者获得更快更深的分子学反应，逐步成为CML患者的一线治疗方案。
那临床上如何在第一代和第二代TKIs中选择一线治疗？本文主要结合患者疾病风险、治疗相关风险和治疗目标等方面进行讨论，一起来学习吧！

CML的危险因素，决定药物的选择

笔记1：CML患者临床预后（Sokal、Euro、Hasford风险模型）评分为高风险患者[其中EUTOS长期随访积分(ELTS)风险模型优于Sokal风险模型]，在无合并禁忌证的情况下，可考虑选择二代TKI作为一线治疗。

一项研究入组了5154例一线采用伊马替尼治疗的CML患者，其中23%（n=1197）为Sokal评分高危组患者，在1197例Sokal评分高危患者中，采用ELTS评分为非高危组的占56%，该部分患者的预后明显优于两组评分均为高风险的526例患者。结果显示Sokal评分确定的高风险患者过多，低风险患者较少（40%，相对于ELTS评分60%）。相比Sokal评分，ELTS评分可以更好更准确地定义高危，且ELTS评分系统可以更好地区分不同风险组别的CML相关死亡率。

笔记2：预后评分高危组同时合并复杂核型如+8、+19、+21、+17等染色体异常为高风险患者，携带P190（e1a2转录本）也定义为高风险患者，在无禁忌证的情况下，可考虑选择二代TKI作为一线治疗。

一项入组1151例CML患者的前瞻性研究评估了初诊时细胞遗传学改变对完全细胞遗传学缓解（CCyR）、主要分子缓解（MMR）、无进展（PFS）和总体生存（OS）的影响。

结果显示，在1151名初诊CML患者中有1003例（87％）仅具有标准t（9;22）（q34;q11）改变，69例患者（6.0％）具有变体t（v;22）改变，另外79例（6.9％）为其他细胞遗传改变（ACA）。

在存在其他细胞遗传学改变的患者中，其中38例（3.3％）患者缺乏Y染色体（-Y），41例（3.6％）患者出现除-Y之外的异常改变，包括16例（1.4％）患者出现主要路径ACA（第二Ph染色体、+8、+17、+19）和25例患者出现次要路径（所有其他）ACA。对t（9;22）、t（v;22）、-Y、次要路径ACA和主要路径ACA的患者中位观察5.3年，其5年PFS分别为90％、81％、88％、96％和50％，5年OS分别为92％、87％、91％、96％和53％。在具有主要路径ACA的患者中，到达CCyR和MMR的时间较标准t（9;22）患者更长，PFS和OS更短（P＜0.001）。

一项入组1292例CML患者的临床研究评估了伴有e1a2转录本对预后的影响，14例患者含有e1a2转录本，9例处于CML-CP，1例处于加速期（CML-AP），4例处于急变期（CML-BP）。CML-CP患者中4例达到完全血液学反应（CHR），2例达完全细胞遗传学应答（CCyR），2例达部分细胞遗传学应答（PCyR)，1例对伊马替尼无应答。5例患者出现疾病进展分别为髓系CML-BP（3例）、淋系CML-BP（1例）和CML-AP（1例）。CML-AP患者先后接受各种TKI治疗，只获得CHR的疗效。CML-BP患者中2例无反应、1例为CCyR、1例为短期完全分子反应（CMR）。随访显示细胞遗传学反应持续3到18个月，只有2例在TKI上达到MMR。P190 BCR-ABL CML比较罕见，TKI治疗效果及预后较差。

笔记3：以二代TKI作为一线治疗的患者可以更快地获得分子学反应，有利于降低疾病进展至加速期和急变期的可能性，同时更容易实现无治疗缓解。

ENESTnd试验评估了尼洛替尼在初诊CML患者中的有效性和安全性，与伊马替尼相比，尼洛替尼在初诊CML-CP患者中具有更早、更高的缓解率和进展为CML-AP/CML-BP的风险也更低，具体结果如表1。

表1 ENESTnd研究5年随访结果

CML患者合并症，决定药物的选择

笔记4：尽管二代TKI的疗效明显优于一代TKI，但是并非所有患者都适合二代TKI作为一线治疗，需要结合患者并发症、TKI药物不良反应等情况综合考虑。

ENESTnd试验长期随访时间（≥10年）结果显示，服用尼洛替尼300mg bid（一日2次）（NIL300）、尼洛替尼400mg bid（NIL400）和伊马替尼400mg qd（一日1次）（IMA）的患者中分别有67例（24.0%）、98例（35.4%）和56例（20.0%）发生了导致停止治疗的不良事件(AEs)；每组中严重的AEs患者为112例(40.1%)、127例(45.8%)和97例(34.6%)。每组临床研究的前5年心血管事件发生率与5年后发生率相似。与IMA组相比，NIL组显示出更好的长期疗效，在整个随访期间，NIL组的MMR和深度分子应答率高于IMA组。但在前5年NIL患者比IMA患者更容易发生心血管事件，并且在5年之后也以相似的比率发生，两组10年OS相似。

通过对III期临床试验（DASISION和034/剂量优化）中达沙替尼的副作用数据分析发现，DASISION研究（n=2712）中患者每年有6%-9%的患者发生胸腔积液，而在034/剂量优化研究中每年有5%-15%的患者发生胸腔积液。两个研究患者最短随访时间分别为5年和7年，药物相关胸腔积液发生率分别为28%（DASISION研究）和33%（034/剂量优化研究），同时多因素分析表明发生胸腔积液的一个重要危险因素是年龄，发生胸腔积液的患者和没有发生胸腔积液的患者对达沙替尼的总反应、PFS和OS相似。

CML患者治疗目标，决定药物的选择

笔记5：

• 对于预期寿命不受CML影响的患者，需要明确是否高危，建议首选二代TKI。

• 对于追求停药获得无治疗缓解的患者，建议首选二代TKI。

• 对于年轻有生育计划的女性患者，建议首选二代TKI药物，尽快达到最深程度的缓解。

一项对96例CML-CP患者初诊血液样本分析的研究显示，在13例未获得EMR患者中检测到365个异常表达的基因，具有显著富集干细胞表型(如Myc,b-catenin,Hoxa9/Meis1)、细胞周期和减少免疫应答途径的基因标记。

该研究选择了17个基因来预测EMR失败，结果显示具有这些基因表达特征的高风险（HR-GES）患者EMR失败率明显高于低风险（LR-GES）患者（78%vs 5%；P＜0.0001）。此外，接受尼罗替尼一线治疗的HR-GES患者EMR失败率相对较低（10%）。然而，在24个月后，HR-GES患者与LR-GES患者相比仍有较低的深度分子应答实现率。

笔记6：对于需要降低TKI治疗对合并症结局不良影响、需进一步减少药物不良反应以及经济负担较重的患者建议一线使用一代TKI药物。

尽管早期有关于伊马替尼降低心脏射血分数的警告，但尚未发现明显的不可逆毒性，因此其长期安全性非常好。对于尼洛替尼，最显著和潜在不可逆的并发症是脑血管事件、心血管事件和外周动脉闭塞性疾病，且副作用的发生和年龄相关。

凯萨家庭基金会最近发布的一份报告显示，对于无法获得低收入补贴的参加医疗保险D部分的老年患者，2019年伊马替尼自付费用中位数高于大病临界值（3883美元），第二代TKIs的成本甚至更高。通过模拟10年CML治疗的成本-效果分析发现，即使考虑到无治疗缓解，伊马替尼优先的方法也是最具成本效益的方法。

结语

尽管二代TKI作为一线治疗可以更快获得分子学反应，甚至深层分子学反应，疗效和结局明显优于一代TKI药物，但并非所有患者均适合二代TKI药物。建议临床采用以治疗目标为导向选择一线治疗的方案，在追求疗效的同时，应结合患者合并症情况、不良反应和经济状况等方面因素。

参考资料：
1.Oehler VG.First-generation vs second-generation tyrosine kinase inhibitors:which is best at diagnosis of chronic phase chronic myeloid leukemia?Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020(1):228-236.2.Pfirrmann M,Clark RE,Prejzner W,et al.The EUTOS long-term survival(ELTS)score is superior to the Sokal score for predicting survival in chronic myeloid leukemia.Leukemia.2020;34(8):2138-2149.3.Fabarius A,Leitner A,Hochhaus A,et al.Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML:long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV.Blood.2011;118(26):6760-6768.4.Hochhaus A,Saglio G,Hughes TP,et al.Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase:5-year update of the randomized ENESTnd trial.Leukemia.2016;30(5):1044-54.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：血液肿瘤教研室

本文审核：血液肿瘤教研室

责任编辑：Amelia

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本期提问环节：

“25岁初诊CML女性患者，仍有生育要求，应首选何种TKI治疗？”

a.一代TKI

b.二代TKI

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